കീമോ, റേഡിയേഷൻ തെറാപ്പികൾക്ക് ശേഷവും കാൻസർ തിരിച്ചുവരുന്നത് എന്തുകൊണ്ട്?

കാൻസറിന് സാധാരണയായി കൊടുക്കുന്ന ഒരു ചികിൽസാരീതിയാണ് കീമോതെറാപ്പി. സാധാരണയായി വളരെ വേഗം വിഭജിക്കുന്ന കോശങ്ങളെ ആണ് കീമോതെറാപ്പി മരുന്നുകൾ ലക്ഷ്യം വെക്കുന്നത്. കാൻസർ കോശങ്ങൾക്ക് മറ്റുള്ള സാധാരണ കോശങ്ങളെക്കാളും വേഗത്തിൽ വിഭജിക്കാനുള്ള കഴിവുണ്ട്. ആ ഒരു കഴിവ് മാത്രമാണ് പലപ്പോഴും കാൻസർ കോശങ്ങളെ സാധാരണ കോശങ്ങളുമായി വേർതിരിക്കാനുള്ള ഒരേ ഒരു മാനദണ്ഡം. അതുകൊണ്ടു തന്നെ വളരെ വേഗം വിഭജിക്കുന്ന കോശങ്ങളെ ലക്ഷ്യം വെക്കുക എന്നത് ഏറ്റവും നല്ല ഒരു മാർ​ഗം തന്നെയാണ്. എന്നാൽ പല രോഗികൾക്കും കീമോതെറാപ്പി/റേഡിയേഷൻ തെറാപ്പിക്ക് ശേഷം കാൻസർ തിരിച്ചു വന്നേക്കാവുന്ന ഒരു അവസ്ഥയുണ്ട്. ഇത് പലപ്പോഴും മൂന്ന് മുതൽ അഞ്ചു കൊല്ലം വരെ എടുക്കാം. ഇതെന്തു കൊണ്ട് എന്നത് കാലങ്ങളോളം കാൻസർ ​ഗവേഷകരെ കുഴപ്പിച്ച ഒരു ചോദ്യം തന്നെ ആയിരുന്നു.

നിരവധി സാങ്കല്പിക സിദ്ധാന്തങ്ങൾ പുറത്തുവന്നെങ്കിലും അതിൽ ഒരു സിദ്ധാന്തത്തിനു പിന്നീട് കൂടുതൽ സ്വീകാര്യത കിട്ടി. ആ സിദ്ധാന്തപ്രകാരം എല്ലാ കാൻസർ കോശങ്ങളും കീമോതെറാപ്പി മൂലം നശിക്കപ്പെടുന്നില്ല. പകരം അവ എങ്ങനെയോ രക്ഷപെടുന്നു. 1994ൽ Dr. സ്വീ ലാപ്പിഡോട് (Dr. Tsvee Lapidot) പ്രൊഫ്. ജോൺ ഡിക്കുമായി (Prof. John Dick) ചേർന്ന് യൂണിവേഴ്സിറ്റി ഓഫ് ടോറോണ്ടോ (University of Toronto) യിൽ വച്ചു രക്താർബുദത്തിൽ നടത്തിയ പരീക്ഷണങ്ങളിൽ വ്യക്തമായത് എല്ലാ കോശങ്ങളും ഒരേ പോലെയുള്ളതല്ല എന്നാണ്. മറ്റൊന്നുകൂടി അവർ കണ്ടെത്തി, അതിലെ ചില കോശങ്ങൾക്കു മറ്റുള്ളവയെക്കാൾ കൂടുതലായി രക്താർബുദം ഉണ്ടാക്കാനുള്ള കഴിവുണ്ട് എന്നതാണത്. ഈ പഠനം ഒരു പാട് ചർച്ചകൾക്കും പിന്നീട് വഴി വച്ചു. അതിൽ പ്രധാനം ഇത് യഥാർഥമാണോ എന്നത് തന്നെ ആയിരുന്നു. ലോകം മുഴുവനും പല ലാബുകളും പിന്നീട് ഇത്തരത്തിൽ പരീക്ഷണങ്ങൾ ചെയ്‌തെങ്കിലും ഒരു വ്യക്തമായ നിഗമനത്തിൽ പലപ്പോഴും എത്തി ചേരാൻ സാധിച്ചില്ല.

എന്നാൽ 9 കൊല്ലങ്ങൾക്കു ശേഷം 2003ൽ യൂണിവേഴ്സിറ്റി ഓഫ് മിഷി​ഗൻ മെഡിക്കൽ സ്കൂളിലെ പ്രൊഫ. മിഖായേൽ ക്ലാർക്‌ (Prof. Michael Clark)ലാബിൽ നിന്നും പുറത്തു വന്ന ഒരു റിസർച്ച് ആർട്ടിക്കിൾ പ്രകാരം, അവർ Dr. സ്വീ ലാപ്പിഡോട് കണ്ടെത്തിയതു പോലെ ചില സ്തനാർബുദ കോശങ്ങളും ഉണ്ടെന്നും അവയ്ക്കു കൂടുതൽ വേഗത്തിൽ സ്തനാർബുദം ഉണ്ടാക്കാൻ കഴിയുമെന്നും കണ്ടെത്തി. സ്തനാർബുദ മൂലകോശങ്ങൾ എന്നാണ് അവർ അതിനെ വിളിച്ചത്. ശരീരത്തിലെ മൂലകോശങ്ങളോടുള്ള അതിന്റെ സാമ്യം തന്നെ ആണ് അതിനെ കാൻസർ മൂലകോശങ്ങൾ എന്ന് വിളിക്കാൻ കാരണമായത്.

മൂന്ന് വർഷത്തിന് ശേഷം പാൻക്രിയാറ്റിക് കാൻസർ കോശങ്ങളിലും കാൻസർ മൂലകോശങ്ങളുടെ സാന്നിധ്യം സ്‌ഥിരീകരിച്ചു. എന്നാൽ ആ വർഷം തന്നെ ജർമനിയിൽ നിന്ന് പുറത്തു വന്ന ഒരു ഗവേഷണ പ്രബന്ധം കീമോതെറാപ്പി മരുന്നുകൾ പാൻക്രിയാറ്റിക് കാൻസർ മൂലകോശങ്ങളെ നശിപ്പിക്കുന്നതിൽ പരാജയപ്പെടുന്നതായി കണ്ടെത്തി. ഇതേ മൂലകോശങ്ങൾക്കു കൂടുതൽ അവയവങ്ങളിലേക്ക് രോഗത്തെ പരത്താനുമുള്ള കഴിവും ഉണ്ടായിരുന്നു. അതിനു ശേഷം മറ്റു പല കാൻസറുകളിലും ഇത്തരം കോശങ്ങളെ കണ്ടെത്തി. അമേരിക്കയിലെ മസാച്യുസെറ്റ്സ് ഇൻസ്റ്റിറ്റ്യൂട്ട് ഓഫ് ടെക്നോളജിയിലെ (MIT) പ്രൊഫ. റോബർട്ട് വെയ്‌ൻബെർഗും (Prof. Robert Weinberg) സംഘവും ഇത്തരം കോശങ്ങളെ കുറിച്ച് കൂടുതൽ പഠനം നടത്തി. ഇന്ത്യൻ വംശജനായ ഡോ. സെൻദുരൈ മണി (Dr. Sendurai Mani)യുമായി ചേർന്ന് നടത്തിയ പഠനത്തിൽ, ഇത്തരം കാൻസർ മൂലകോശങ്ങൾക്കു ഭ്രൂണത്തിൽ കാണപ്പെടുന്ന മൂലകോശങ്ങളുമായുള്ള സാമ്യം കണ്ടെത്തി. വളരെ കുറച്ചു തവണ മാത്രം വിഭജിക്കപ്പെടുന്ന ഇത്തരം കോശങ്ങൾ സ്വയം പുതുക്കാനും ശേഷിയുള്ളവരാണ്. ഇത് ഇത്തരം കോശങ്ങളുടെ ജനിതക പരിശുദ്ധി കാത്ത് സൂക്ഷിക്കാനും കോശവിഭജനം നടത്തുമ്പോൾ ഉണ്ടാകാവുന്ന ജനിതക പിശകുകൾക്കും വ്യതിയാനങ്ങൾക്കും ഉള്ള സാധ്യതയും കുറയ്ക്കുന്നു. ഭ്രൂണത്തിലെ മൂലകോശങ്ങൾ, ഭ്രൂണത്തിന്റെ വളർച്ചക്ക് ആനുപാതികമായി ഉള്ള കോശങ്ങളുടെ സ്‌ഥാനചലനത്തിനു വേണ്ടി മറ്റു കോശങ്ങളും അതുപോലെ മാട്രിക്സ് യുമായി (matrix) ഉള്ള അടുപ്പം കുറക്കുകയും, പതുക്കെ സഞ്ചരിച്ചു ആവശ്യമായ സ്‌ഥലത്ത് എത്തി പിന്നീട് വിഭജനത്തിൽ ഏർപ്പെടുകയും ചെയ്യും. കാൻസർ മൂലകോശങ്ങളും പ്രൈമറി ട്യൂമറിൽ നിന്ന് അകന്നു, മറ്റു ശരീരഭാഗത്തേക്ക് പരക്കുന്ന പ്രക്രിയ മുൻപ് പറഞ്ഞ ഭ്രൂണത്തിൽ നടക്കുന്ന പ്രക്രിയയുമായുള്ള സാമ്യം പഠനവിധേയമാക്കുകയും ചെയ്തു. അവരുടെ കണ്ടെത്തലുകൾ കാൻസർ മൂലകോശങ്ങൾക്കു സാധാരണ മൂലകോശങ്ങളുമായുള്ള സാമ്യം സ്‌ഥിരീകരിച്ചു. സാധാരണ മൂലകോശങ്ങൾക്കുള്ള സ്വയം പുതുക്കൽ കഴിവും, വളരെ കുറവ് തവണ ഉള്ള കോശവിഭജനവും, സാധാരണ ഉള്ള ഉറങ്ങിക്കിടക്കുന്ന അവസ്‌ഥയും എല്ലാം കാൻസർ മൂലകോശങ്ങൾക്കും ഉണ്ട്.

സാധാരണ മൂലകോശങ്ങളുടെ സ്വയം പുതുക്കാനുള്ള ശേഷിക്ക് കാരണമായി പല മാംസ്യങ്ങളുടെയും സാന്നിധ്യം സ്ഥിരീകരിച്ചിട്ടുണ്ട്. ജപ്പാൻകാരനായ പ്രൊഫ്. ഷിൻയാ യമനാക (Prof. Shinya Yamanaka) കണ്ടുപിടിച്ച ഇത്തരം മാംസ്യങ്ങൾക്കു യമനാക ഘടകങ്ങൾ (Yamanaka Factors) എന്നാണ് വിളിക്കാറുള്ളത്. ഒരു സാധാരണ കോശത്തെ മൂലകോശമായി മാറ്റാൻ യമനാക ഘടകങ്ങളുടെ സാന്നിധ്യം മതിയെന്ന് പ്രൊഫ. യമനാക കണ്ടുപിടിച്ചിട്ടുണ്ട്. അത്തരം മൂലകോശ നിർമാണത്തെ ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് പ്ലൂറിപൊട്ടൻസി (induced pluripotency) എന്നും അങ്ങനെ ഉണ്ടാക്കിയെടുത്ത മൂലകോശങ്ങളെ ഇൻഡ്യൂസ്ഡ് പ്ലൂറിപൊട്ടന്റ് മൂലകോശങ്ങൾ (induce Pluripotent Stem cell (iPSC) എന്നും പറയും. ഈ കണ്ടുപിടുത്തം പ്രൊഫ. യമനാകയെ 2012ലെ നൊബേൽ സമ്മാനത്തിനു അർഹനാക്കി. കാൻസർ മൂലകോശങ്ങളിലും യമനാക ഘടകങ്ങളുടെ സാന്നിധ്യം കണ്ടെത്തിയിട്ടുണ്ട്.

ഇതുവരെയുള്ള ഗവേഷണങ്ങളുടെ അടിസ്‌ഥാനത്തിൽ കാൻസർ മൂലകോശങ്ങൾ ആകെയുള്ള കാൻസർ കോശങ്ങളുടെ ഏതാണ്ട് 1-2% വരെ മാത്രമേ ഉണ്ടാകൂ. ഈ കോശങ്ങൾ വളരെ കുറച്ചു മാത്രം കോശവിഭജനം നടത്തുന്നതിനാൽ കീമോതെറാപ്പി മരുന്നുകൾക്ക് ഇവയെ നശിപ്പിക്കാൻ സാധിക്കില്ല (കീമോതെറാപ്പി മരുന്നുകൾ സാധാരണയായി വളരെ വേഗം വിഭജിക്കുന്ന കോശങ്ങളെ ആണ് ലക്ഷ്യം വയ്ക്കുന്നത്). അതിനാൽ തന്നെ കാൻസർ മൂലകോശങ്ങൾ കീമോതെറാപ്പിക്കു ശേഷവും ജീവനോടെ ശേഷിക്കുകയും, പിന്നീട് കുറെ കാലത്തിനു ശേഷം വീണ്ടും വിഭജിച്ചു പുതിയ ട്യൂമർ ഉണ്ടാകുകയും ചെയ്യും.

മറ്റൊരു സിദ്ധാന്ത പ്രകാരം, കാൻസർ മൂലകോശങ്ങളിൽ ചില മരുന്നിനെ പ്രതിരോധിക്കുന്ന പ്രവർത്തനങ്ങൾ നടക്കുന്നുണ്ട്. MDR1 (multi drug resistance 1) പോലെ ഉള്ള കോശത്തിൽ കയറിയ മരുന്നിനെ പുറന്തള്ളുന്ന (drug efflux proteins ) പ്രോട്ടീനുകൾ (drug efflux proteins) കൂടുതലായി ഉള്ളതിനാൽ, ഇത്തരം കോശങ്ങൾക്ക് കീമോതെറാപ്പി മരുന്നുകളെ എളുപ്പത്തിൽ മറികടക്കാനാകുന്നു.

ഇത്തരം കാൻസർ മൂലകോശങ്ങളെ എങ്ങനെ നശിപ്പിക്കാം എന്നത് ഇപ്പോഴും ഒരു പ്രഹേളികയായി അവശേഷിക്കുന്നു. എന്നാൽ പുതിയ ഗവേഷണങ്ങൾ പുതിയ വാതായനങ്ങളും തുറക്കുന്നുണ്ട്. ക്യാൻസറിനു കാരണം ആകുന്ന അല്ലെങ്കിൽ കാൻസർ പുരോഗതിയെ സ്വാധീനിക്കുന്ന പ്രധാനപ്പെട്ട പ്രോട്ടീനുകൾ ആയ RAS, WNT, YAP/TAZ, Notch, Hedgehog, JAK-STAT (Janus kinase/signal transducers and activators of transcription), PI3K/AKT/mTOR (Phosphoinositide 3-kinase/AKT/mammalian target of rapamycin), TGF (Transforming growth factor)/SMAD, and PPAR (Peroxisome proliferator-activated receptor), എല്ലാം കാൻസർ മൂലകോശങ്ങളുടെ പ്രവർത്തനങ്ങളെ നിയന്ത്രിക്കുന്നതായി കണ്ടെത്തിയിട്ടുണ്ട്. ഇത്തരം പ്രോട്ടീനുകളെ നിയന്ത്രിക്കാൻ ഉതകുന്ന ചെറിയ തന്മാത്രാ മരുന്നുകളും (Small molecules), ആന്റിബോഡികളും നിർമ്മിക്കാൻ വേണ്ടിയുള്ള ഗവേഷണങ്ങൾ വളരെ തകൃതിയായി നടക്കുന്നുണ്ട്. 2021ൽ FDA അംഗീകരിച്ച അമേരിക്കൻ കമ്പനി ആയ Amgen വികസിപിച്ച, RAS പ്രോട്ടീനുകളെ ലക്ഷ്യം വയ്ക്കുന്ന (RAS inhibitor) Lumakras, വിവിധ രാജ്യങ്ങളിൽ നിന്നുള്ള WNT പ്രോട്ടീനുകളെ ലക്ഷ്യം വയ്ക്കുന്ന (WNT inhibitors) Ipafricept (OMP-54f28/FZD8-Fc)), Notch പ്രോട്ടീനുകളെ ലക്ഷ്യം വയ്ക്കുന്ന MK-0752 (NCT00100152), RO4929097 etc Hedgehog പ്രോട്ടീനുകളെ ലക്ഷ്യം വയ്ക്കുന്ന Vismodegib (GDC-0449), Sonidegib (LDE225), and Glasdegib (PF-04449913), CXCR4 പ്രോട്ടീനുകളെ ലക്ഷ്യം വയ്ക്കുന്ന Plerixafor (AMD3100) എല്ലാം ചില ഉദാഹരണങ്ങൾ മാത്രം.

ഇപ്പോൾ ലോകത്തിന്റെ പല ഭാഗത്തായി ക്ലിനിക്കൽ ട്രയലുകളിൽ ആണ് എന്നത് വളരെ അധികം പ്രതീക്ഷ നൽകുന്നതാണ്. കീമോതെറാപ്പിയോടൊപ്പം കാൻസർ മൂലകോശങ്ങളെ ലക്ഷ്യം വയ്ക്കുന്ന മരുന്നുകളെ സമ്മിശ്രണം ചെയ്തു കൊടുക്കുന്നത് സാധാരണ കാൻസർകോശങ്ങളെയും ഒപ്പം കാൻസർ മൂലകോശങ്ങളെയും ഒരുമിച്ചു നശിപ്പിക്കാൻ സഹായിക്കും എന്ന സിദ്ധാന്തത്തിന്റെ അടിസ്ഥാനത്തിലാണ് മിക്ക ഗവേഷണങ്ങളും പുരോഗമിക്കുന്നത്. പല തന്മാത്രകളും ആന്റിബോഡികളും (ipilimumab, a CTLA-4, Demcizumab (OMP-21M18)(notch) കാൻസർ മൂലകോശങ്ങളെ നശിപ്പിക്കുന്നതിനായി കണ്ടെത്തിയിട്ടുണ്ട്. അവ പലതും ക്ലിനിക്കൽ ട്രിയലിൽ ആണ്.

എന്നാൽ കാൻസർ മൂലകോശങ്ങളിൽ ഉള്ള ഗവേഷണങ്ങൾ പിന്നോട്ടടിക്കുന്ന ഒരു പ്രധാന കാര്യം, ഇപ്പോഴും ഇത്തരം കോശങ്ങളെ കൃത്യമായി തിരിച്ചറിയാൻ ചെയ്യാൻ കഴിയുന്നില്ല എന്നതാണ്. കോശങ്ങളുടെ സ്തരത്തിലുള്ള (Cell membrane) ഉള്ള ചില മാംസ്യങ്ങളുടെ സാന്നിധ്യം മനസ്സിലാക്കി ആണ് ഇത് വരെ കാൻസർ മൂലകോശങ്ങളെ തിരിച്ചറിഞ്ഞിരുന്നത്‌. അത് തന്നെ വിവിധ ക്യാൻസറുകളിൽ ഇവ വ്യത്യസ്തമായാണ് കാണുന്നത്. ഉദാഹരണത്തിന് സ്തനാർബുദത്തിൽ CD44 എന്ന മാംസ്യത്തിന്റെ (protein) സാന്നിധ്യവും അതിനോടൊപ്പം തന്നെ CD24 എന്ന മാംസ്യത്തിന്റെ അസ്സാന്നിധ്യമോ അല്ലെങ്കിൽ കുറഞ്ഞ അളവിലുള്ള സാന്നിധ്യമോ ആണ് മൂലകോശങ്ങളുടെ തെളിവായി എടുത്തിരിക്കുന്നത് എങ്കിൽ, ഈ രണ്ടു മാംസ്യങ്ങളുടെയും സാന്നിധ്യമാണ് പാൻക്രിയാറ്റിക് ക്യാൻസറിന് മൂലകോശങ്ങളുടെ തെളിവായി എടുക്കുന്നത്. 2014 ൽ ബ്രിട്ടീഷ് ജേർണൽ ഓഫ് ക്യാൻസറിൽ വന്ന ഒരു ഗവേഷണ പ്രബന്ധത്തിൽ, ഇത്തരം എല്ലാ മാംസ്യങ്ങളും ചില തരം കാൻസറുകളിൽ മാത്രമേ മൂലകോശങ്ങളുടെ തെളിവായി ആയി ഉപയോഗിക്കാൻ കഴിയുകയുള്ളൂവെന്നും, എല്ലാ തരം കാൻസർ മൂലകോശങ്ങൾക്കും തെളിവായുള്ള ഒരു മാംസ്യവും നിലവിൽ ഇല്ലന്നും അസന്നിഗ്ധമായി പ്രഖ്യാപിച്ചു. എന്നാൽ എല്ലാ മൂലകോശങ്ങൾക്കും ഉള്ള അർബുദമുഴ (Malignant tumor) ഉണ്ടാക്കാനുള്ള കഴിവ്, ലബോറട്ടറിയിൽ വച്ച് 3D അർബുദകോശകൂട്ടം (Cancer cell Colonies) ഉണ്ടാക്കാനുള്ള കഴിവ്, കീമോതെറാപ്പിയോടു പ്രതിരോധിക്കാനുള്ള കഴിവ് (Chemoresistance), മറ്റുള്ള ശരീരഭാഗത്തേക്കു സഞ്ചരിക്കാനുള്ള കഴിവ് എന്നിവ അടിസ്ഥാനമാക്കി ആണ് ഇന്നുള്ള പല ഗവേഷണങ്ങളും നടക്കുന്നത്.

പ്രൊഫ. റോബർട്ട് വെയ്‌ൻബെർഗ് (Prof. Robert Weinberg) സ്ഥാപിച്ച Verastem Oncology Inc. ഉൾപ്പടെ നിരവധി കമ്പനികളും ഗവേഷണ സ്‌ഥാപനങ്ങളും കാൻസർ മൂലകോശങ്ങളെ അടിസ്ഥാനപ്പെടുത്തിയുള്ള മരുന്ന് ഗവേഷണങ്ങളിൽ വ്യാപൃതരാണ്. ജനിതകശാസ്ത്രം വിപ്ലവകരമായ മാറ്റങ്ങൾക്ക് വിധേയമാക്കുന്ന ഈ കാലഘട്ടത്തിൽ കാൻസർ ചികിൽസാരംഗവും അഭൂതപൂർവമായ മാറ്റങ്ങൾക്ക് വരും വർഷങ്ങളിൽ വേദിയാകും എന്നതിൽ സംശയമില്ല. പക്ഷേ ഇവ ഉപയോഗിക്കുന്ന ചികിത്സാ ചിലവ് സാധാരണക്കാർക്ക് പ്രാപ്യമായ നിലയിലേക്ക് എത്താൻ വീണ്ടും കാത്തിരിക്കേണ്ടി വന്നേക്കാം.

തൃശ്ശൂർ അമല കാൻസർ റിസർച്ച് സെന്ററിൽ ഇമ്മ്യൂണോളജി ഡിപ്പാർട്മെന്റ് വിഭാ​ഗം അസിസ്റ്റന്റ് പ്രൊഫസറാണ് ലേഖകൻ.